Pesquisa realizada na Holanda avalia a eficácia, segurança e viabilidade do tratamento com Oxigenoterapia Hiperbárica (OHB) em pacientes com doença de Crohn com fístulas perianais refratárias à terapia.
Introdução
As fístulas perianais são complicações comuns na doença de Crohn, com cada três pacientes desenvolvendo pelo menos um episódio de fistulização durante o curso da doença. As manifestações clínicas variam de descarga indolor de fístula à formação de abscesso acompanhada de sepse pélvica. O fechamento espontâneo da fístula é raro e a maioria dos pacientes requer intervenção médica e / ou cirúrgica.
O tratamento médico geralmente consiste em terapia com fator de necrose tumoral (anti-TNF, principalmente infliximabe e adalimumabe) com taxas de sucesso de até aproximadamente 40%. O tratamento cirúrgico geralmente inclui a colocação de um seton frouxo como uma primeira abordagem terapêutica para prevenir a retenção no trato da fístula e a formação de abscesso. As intervenções cirúrgicas subsequentes destinadas ao fechamento incluem retalhos de avanço da mucosa e ligadura do trato interesfincteriano da fístula, dependendo da anatomia dos tratos da fístula. Percentuais de sucesso foram descritos em até 60% dos pacientes. Infelizmente, em até 50% dos pacientes, a fístula reaparece no tempo devido (em torno de 48 meses).
No geral, mesmo após a abordagem multidisciplinar, as taxas de sucesso de longo prazo continuam decepcionantes. Em um grande estudo epidemiológico, apenas um terço dos pacientes com fístulas perianais complexas alcançou remissão clínica ao final do acompanhamento (mediana de 10 anos). Além disso, uma parte substancial (63,8%) desses pacientes foi submetida a uma ostomia desfuncionalizante. Junto com um impacto significativo na qualidade de vida e na incapacidade de trabalho relacionada à doença inflamatória intestinal (DII), as fístulas perianais representam uma das maiores necessidades não atendidas no tratamento da doença de Crohn.
A OHB foi sugerida como um potencial tratamento adjuvante para pacientes que sofrem de DII. Resultados positivos com OHB para o tratamento da doença de Crohn perineal foram relatados em pequenas séries de casos. No entanto, as características dos pacientes e os parâmetros de resultado não foram bem definidos nesses estudos, levando a um risco significativo de viés. O objetivo deste estudo prospectivo de intervenção foi avaliar a eficácia, segurança e viabilidade da OHB em pacientes com doença de Crohn com fístulas perianais refratárias à terapia.
Métodos
O período de acompanhamento completo para o estudo é de 60 semanas, com resultados da Semana 16 (ou seja, 8 semanas após o término do tratamento com OHB) apresentados neste artigo.
O estudo foi conduzido no Amsterdam University Medical Center (UMC) em Amsterdã (Holanda). Os pacientes foram recrutados no ambulatório terciário multidisciplinar (fístula) -e todos foram orientados quanto às opções de tratamento disponíveis por um gastroenterologista e cirurgião simultaneamente. Os pacientes que eram elegíveis para o estudo, mas não desejavam se submeter à Oxigenoterapia Hiperbárica, foram convidados a servir como grupo de controle.
Pacientes de 18 anos ou mais com diagnóstico confirmado de doença de Crohn com uma ou mais fístulas perianais altas de drenagem ativa (um trato de fístula alta é definido como transversal aos 2/3 superiores do esfíncter externo / músculo puborretal, independentemente do número de fístulas internas e aberturas externas) sem tratamento padrão (médico e / ou cirúrgico, definido como drenagem de fístula persistente nos> 6 meses anteriores) ou intolerância ao tratamento padrão. Os regimes de tratamento devem ser estáveis por pelo menos 6 semanas antes do início do tratamento com OHB, ou seja, sem início de antibióticos, sem intervenção cirúrgica, exceto para colocação de seton, sem adição de imunossupressores e / ou sem alterações de dose em produtos biológicos.
Pacientes com estoma, fístulas retovaginais, estenoses anais e / ou coleções / abscessos de fluidos com necessidade de drenagem cirúrgica foram excluídos, bem como pacientes que não quiseram ser submetidos à drenagem seton ou pacientes com seton in situ> 12 meses. Pacientes com proctite foram excluídos, a menos que não houvesse úlceras profundas vistas na endoscopia. Pacientes que foram submetidos a um procedimento cirúrgico anterior nos 3 meses anteriores (exceto na colocação de seton) ou alterações no tratamento médico (incluindo alterações de dose e intervalo de medicamentos biológicos, adição de antibióticos ou imunossupressores ou troca de produtos biológicos) nas 6 semanas anteriores também foram excluídos, bem como pacientes incapazes de se submeter ao tratamento com OHB (conforme avaliação do médico hiperbárico).
Tratamento
Os pacientes elegíveis foram tratados com 40 sessões diárias de OHB em dias úteis, ou seja, com duração de 8 semanas no total. As sessões consistiram na administração de um total de 80 minutos de oxigênio a 100% a 243-253 quilopascal. Este perfil de tratamento foi semelhante ao protocolo clínico normal de OHB na Holanda e permanece dentro dos limites de não descompressão e toxicidade de oxigênio. O tratamento com OHB foi fornecido na unidade hiperbárica do UMC de Amsterdã, bem como em sete câmaras hiperbáricas na Holanda.
O tratamento foi iniciado diretamente após a inscrição e após investigação da aptidão para tratamento com OHB pelo médico hiperbárico. Todos os pacientes foram tratados em uma câmara múltipla. No caso de pacientes que receberam menos de 35 sessões de OHB ou se perderam mais de duas sessões consecutivas (excluindo fins de semana), eles foram substituídos no estudo ou o regime de tratamento foi reiniciado.
Se os pacientes não tivessem drenagem seton adequada no início da OHB, um ou mais setons eram colocados na sala de cirurgia antes do início do tratamento. A remoção de Seton foi planejada após 30 sessões (ou seja, na semana 6 após o início da Oxigenoterapia Hiperbárica) para permitir o fechamento da fístula. O regime de tratamento médico recebido pelos pacientes para a doença de Crohn permaneceu inalterado em princípio, mas se necessário, uma mudança na medicação (como a adição de antibióticos) poderia ser feita a critério do médico responsável.
Pacientes que eram elegíveis para participar, mas não desejavam se submeter ao tratamento com OHB, foram convidados a servir como um grupo de controle. O grupo controle foi adicionado ao estudo para acompanhar a viabilidade da OHB e para avaliar as características basais e o curso da doença de pacientes que recusaram o tratamento com OHB. Os pacientes do grupo de controle continuaram a receber os cuidados padrão (médicos e / ou cirúrgicos) considerados adequados por seu médico principal durante suas visitas à clínica de fístula.
Endpoints
Os parâmetros de desfecho co-primário foram melhora no índice de atividade da doença perianal (PDAI) e melhora na ressonância magnética (MRI), conforme medido pelo índice de van Assche (modificado) na semana 16 (ou seja, 8 semanas após o término do tratamento com OHB.
Os parâmetros de resultados secundários incluíram resposta clínica e remissão na semana 16, conforme medido pela avaliação de drenagem da fístula, com resposta clínica definida como uma redução de ≥50% no número de fístulas de drenagem e remissão clínica definida como a ausência de fístulas de drenagem após compressão suave do dedo.
Os resultados clínicos foram avaliados pelo médico assistente dos pacientes (gastroenterologista e / ou cirurgião) no ambulatório de fístula. As pontuações de van Assche (modificadas) foram avaliadas em uma ordem não aleatória por um radiologista abdominal independente com 26 anos de experiência em ressonância magnética de doença de Crohn fistulizante, que desconhecia os resultados clínicos. Os eventos adversos durante o tratamento com OHB foram avaliados pelo médico hiperbárico supervisor. Nenhum dos avaliadores desconhecia a intervenção.
No grupo controle, as mesmas medidas de desfecho foram avaliadas, exceto para ressonância magnética e resposta bioquímica. Os motivos para a recusa em se submeter ao tratamento com OHB foram anotados. A avaliação dos parâmetros de resultado foi realizada no mesmo momento que para o grupo de Oxigenoterapia Hiperbárica, na semana 16.
Tamanho da amostra e análise estatística
Como nenhuma cura espontânea era esperada neste grupo refratário à terapia, o resultado de 20 pacientes após a OHB foi estimado para dar uma indicação do sucesso da OHB e também deve ser suficiente para determinar a viabilidade e possível eficácia do tratamento.
Resultados
Inclusão e características de linha de base
A triagem de pacientes elegíveis ocorreu entre outubro de 2017 e junho de 2019. No total, 29 pacientes elegíveis foram aconselhados. Todos os pacientes deram consentimento informado para participar: 21 pacientes aceitaram o tratamento com OHB (72%) e 8 pacientes foram incluídos no grupo controle. Um paciente no grupo de oxigenoterapia hiperbárica retirou-se do estudo após cinco sessões de OHB devido à drenagem de seton inadequada e foi substituído por outro paciente. Vinte pacientes no grupo de oxigenoterapia hiperbárica e oito pacientes no grupo controle completaram o estudo e acompanhamento (16 semanas).
Parâmetros de resultado co-primário: PDAI e índice de van Assche (modificado)
A pontuação média do PDAI diminuiu de 7,5 (IC 95% 6-9) para 4 (IC 95% 3-6, P <0,001) na semana 16, refletindo uma melhora na doença perianal. A doença perianal inativa, definida como um escore PDAI de 4 ou menos, foi alcançada em 13 pacientes (65%).
O tempo médio entre a ressonância magnética basal e o início do tratamento com OHB foi de 28 dias. As pontuações de van Assche modificada mediana e van Assche original diminuíram de 9,2 (IC de 95% 7,3-11,2) para 7,3 (IC de 95% 6,9-9,7, P = 0,004) e de 13 (IC de 95% 12-15) para 12 (95 % CI 10‐13, P = 0,005), respectivamente, na semana 16. Os itens dos índices de ressonância magnética que foram mais reativos à mudança após o tratamento com OHB foram itens inflamatórios (ou seja, envolvimento da parede retal e massa inflamatória), bem como os itens dominantes característica do trato primário e extensões. Três pacientes apresentavam complexo de fístula fibrótica no acompanhamento.
Avaliação da drenagem da fístula
Doze dos 20 pacientes (60%) mostraram uma resposta clínica medida pela avaliação da drenagem da fístula na semana 16, e 4 dos 20 pacientes (20%) estavam em remissão clínica. No total, 50 aberturas de fístula externa estavam presentes no início do estudo, das quais 24 foram fechadas na semana 16 (48%).
Eventos adversos relacionados à Oxigenoterapia Hiperbárica
Um paciente retirou-se do estudo após cinco sessões de OHB devido a queixas perianais contínuas e formação de abscesso devido à drenagem de seton inadequada. Nos 20 pacientes que completaram o tratamento com OHB, houve 10 eventos não solicitados em oito pacientes com problemas para equalizar a pressão do ouvido médio durante a oxigenoterapia hiperbárica. A otoscopia subsequente mostrou sinais de barotrauma leve a moderado em cinco desses oito pacientes, sem perfuração dos tímpanos. Três pacientes necessitaram de tubos de timpanostomia para completar o tratamento.
Um outro paciente queixou-se de dor abdominal durante a OHB, sem queixas residuais fora da câmara hiperbárica e sem relação com diferenças pressóricas. Um paciente apresentou queixas gastrointestinais (vômitos, diarreia) durante 1 dia durante a OHB, com resolução completa das queixas no dia seguinte.
Discussão
Os pacientes avaliados no ensaio HOT ‐ TOPIC eram pacientes com doença de Crohn com fístulas perianais de difícil tratamento com uma duração mediana da doença de 4 anos. Na semana 16, uma melhora significativa foi encontrada nos resultados co-primários (PDAI e o índice de van Assche - modificado), com 65% dos pacientes tendo uma doença perianal inativa após o tratamento com base nas pontuações de corte do PDAI que eram anteriormente.
Apenas oito dos 29 pacientes se recusaram a se submeter ao tratamento com OHB. Com base nessas observações, concluímos que esta abordagem de tratamento é viável para pacientes com doença de Crohn com fístulas refratárias à terapia. Devido ao pequeno número de pacientes incluídos no grupo de controle e à alocação com base na preferência do paciente, não foi possível fazer uma comparação significativa nos resultados entre os dois grupos.
Um ensaio clínico randomizado e controlado (RCT) parece justificado com base nos resultados deste estudo. Também pode ser interessante investigar diferentes abordagens usando Oxigenoterapia Hiperbárica, como o tratamento de pacientes com novas fístulas (em vez de refratárias à terapia) ou o tratamento pré e pós-operatório com oxigenoterapia hiperbárica em torno do fechamento cirúrgico definitivo.
Um dos pontos fortes deste estudo é que uma verdadeira série consecutiva de pacientes em um grande centro de DII foi incluída. Em segundo lugar, a medicação concomitante foi mantida estável 6 semanas antes do início do tratamento com OHB e durante o período do estudo, o que reduziu o risco potencial de medir os efeitos de outros tratamentos / intervenções.
Nove de 20 pacientes foram examinados sob anestesia com colocação de seton 6 meses antes do início da oxigenoterapia hiperbárica, pois a drenagem adequada era um requisito para inclusão no estudo. É possível que este procedimento tenha contribuído para a melhora em alguns parâmetros de resultado, embora, ao nosso conhecimento, não haja literatura que sugira que o exame sob anestesia com a colocação de seton (e nenhuma outra intervenção cirúrgica) possa levar à cura real da fístula. Além disso, dada a natureza refratária à terapia da população de pacientes, todos os pacientes foram submetidos a múltiplos exames sob anestesia no passado, sem melhora suficiente. Outra limitação do estudo é que a avaliação das ressonâncias magnéticas foi feita em ordem não aleatória e isso pode introduzir viés, embora o radiologista não conhecesse todos os outros achados.
No futuro, a avaliação de estudos maiores em ordem aleatória pode ser preferida para excluir esse risco de viés. A avaliação aleatória, no entanto, traz questões logísticas que devem ser levadas em consideração: o índice avalia o "trato primário". A pontuação em ordem aleatória pode, portanto, levar à avaliação da fístula errada, o que pode introduzir outro viés.
Em conclusão, este estudo mostra que uma melhora clínica, radiológica e bioquímica foi encontrada após a OHB em pacientes com doença de Crohn com fístulas refratárias à terapia, e que o tratamento foi viável e bem tolerado. Futuros estudos controlados são necessários para confirmar esses achados.